La serie se adentra en la vida de los ambiciosos y competitivos ejecutivos de Sterling Cooper, una agencia de publicidad de Nueva York, acostumbrados a hacer de la venta un arte. Todo se puede vender, desde cigarrillos a candidatos políticos, y cualquier método vale para hacerlo con tal de que sea impactante y original.
En unos años en los que los publicitarios tenían una extraordinaria influencia en las decisiones del público, la agencia de publicidad Sterling Cooper es una de las de mayor prestigio. Sus "mad men" (nombre que se daba a los ejecutivos publicitarios por su tipo de trabajo y como abreviatura de la calle donde se concentraba el mayor número de agencias de publicidad, Madison Avenue) son creativos y directores de cuentas sin escrúpulos guiados por su ego y su apetito sexual que se mueven en una sociedad marcada por una moral hipócrita, con los prejuicios y la discriminación como tónica dominante.
Entre ellos destaca Don Draper (Jon Hamm), el director creativo de la empresa, que lucha por no perder a sus clientes a manos de los ejecutivos más jóvenes, como el ambicioso Pete Campbell (Vincent Kartheiser). Además de su lucha por el poder, los dos tienen en común su afición a las mujeres, entre las que se incluyen, en el caso de Draper, su esposa Betty (January Jones), su secretaria Peggy Olson (Elizabeth Moss) y la ilustradora artística Midge (Rosemarie DeWitt). Apoyando a Draper se encuentra Roger Sterling (John Slattery), uno de los socios de la agencia.