Los internos han aprendido mucho desde su primer año en el Hospital Seattle Grace. Y no sólo sobre cirugía, sino también sobre ellos mismos y los otros. Izzie, tras enamorarse de Denny, un paciente por el que luchó -y perdió-, ha decidido que puede haber mas cosas en su vida aparte de la medicina. George, ha tenido sus más y sus menos en el campo del amor.
Después de que sus sueños de una relación con Grey se viesen destrozados tras un desmoralizador rollo de una noche con ella, George encuentra el amor en una persona improbable: la dura y peculiar Callie Torres. Y Alex conocerá a una paciente muy especial. Puede que sea el interno al que todos odian, pero el presuntuoso y a menudo insensible Alex ha estado allí por sus compañeros cuando ha hecho falta.
Meredith Grey aumenta su prestigio hasta llegar a recibir una gran oferta profesional. Pero su máxima preocupación tiene que ver con el lado personal. Así, acude a ver a Christina para confesarle que se debate entre el amor de dos hombres, aunque Christina estará más pendiente de los altibajos en su relación con Preston.