Dean y Sam Winchester (Jensen Ackles y Jared Padalecki) son dos hermanos que viajan a lo largo del país para buscar a su padre desaparecido. Ambos tendrán que enfrentarse a los peores espíritus y fuerzas sobrenaturales en el largo camino que van a compartir, intentando encontrar las respuestas a sus cada día más inquietantes preguntas.
Rodada en Vancouver (Canadá), se estrenó el 13 de septiembre de 2005 en The WB, pasándose a emitir después en la recién creada cadena CW.
La segunda temporada se estrenó el 28 de septiembre de 2006, y la tercera el 4 de octubre de 2007. Como el resto de series, su emisión se vio afectada por la huelga de guionistas y el número de episodios de esta tercera temporada se vio recortado. La cuarta temporada se estrenó el pasado 18 de septiembre de 2008 y la cadena ya ha confirmado su renovación para una 5ª temporada.
El creador de Sobrenatural es Eric Kripke (Boogeyman). También es uno de sus guionistas. Siempre ha citado a American Gods, Un hombre-lobo americano en Londres o The Sandman como influencias de la serie.