Una adolescente de 16 años mientras bucea en mar abierto encuentra una vasija de un antiguo naufragio y al romperse en sus manos se contagia de una enfermedad. Cuando la joven llega al Princeton Plainsboro todos los síntomas apuntan a que la chica padece viruela, pese a que se erradicó hace 30 años.
Mientras el equipo de House somete a la paciente a pruebas médicas, el novio de la madre comienza a sufrir las mismas erupciones cutáneas. Además de aislar a los enfermos, el doctor Broda (Dylan Baker) pone el hospital en cuarentena. Sin embargo House, contra toda orden, entrará en la habitación de los pacientes y quedará encerrado con ellos, temiendo también por su contagio. La nueva doctora del equipo, Martha, dará claves y seguirá la buena pista para saber si realmente se trata de viruela. Por su parte, Wilson tiene que tratar a un niño que necesita quimioterapia. Su novia Sam deberá ayudarle en ausencia de la madre, pero no sabe muy bien cómo tratar a los niños. Por su parte, Cuddy está preocupada por House ya que podría contraer la enfermedad, a la vez también está enfadada con él porque le ha mentido.