La cuarta temporada de House se cerraba dramáticamente con la muerte de Amber, la novia de Wilson. A raíz de su fallecimiento, del que Wilson culpa a House, la amistad entre ambos se deteriora, momento desde el que House intentará reconquistar a su gran amigo. Esta muerte tiene muchas consecuencias en el oncólogo que incluso llegará a dimitir, ya que no quiere seguir trabajando en el mismo hospital. Pero si Wilson y House son capaces de superar esta crisis, su relación seguramente se verá reforzada. Habrá que esperar a un trágico suceso en los primeros episodios. Esto provocará el acercamiento entre los dos. Lo que no cambiará será la tensión sexual que existe entre House y Cuddy, y que en estos nuevos episodios tendrá un esperado desenlace. El personaje de "Trece" también verá como su presencia crece a través de su lucha contra la enfermedad que padece además de lidiar con sus problemas personales.
David Shore, el creador de la serie ha reconocido que en la pasada temporada no utilizó todo lo que debiera a los personajes de Chase (Jesse Spencer) y Cameron (Jennifer Morrison) aunque según ha confirmado, en esta nueva entrega van a tener más peso, especialmente Cameron. Foreman (Omar Epps) también ganará protagonismo.