Debido a este accidente Dean se queda en coma y le dan pocas posibilidades de vida. Mientras su padre se recupera en el hospital y se obsesiona con seguir cazando al demonio que mató a su mujer, Sam intentará contactar con Dean, cuyo espíritu se encuentra fuera de su cuerpo y éste le dice que el Ángel de la Muerte le persigue. Por otro lado, para salvar a su hijo, el padre decide hacer un pacto con el demonio, de este modo convoca a Azazel (Fredric Lehne) para intercambiar su propia alma por la de su hijo.
A lo largo de esta segunda temporada los hermanos Winchester irán en busca de Azazel para asesinarlo, ya que conocen el pacto que hizo su padre con el diablo para salvar a Dean.