Meredith Grey, hija de una reconocida cirujana Ellice Grey, llega al programa de internos del Seattle Grace Hospital. Ahí conoce a varios internos: Cristina Yang, Izzie Stevens y George O'Malley, con quienes entablará amistad durante el programa para internos. Juntos tendrán que hacer frente al "duro amor" que la a doctora Dra. Miranda Bailey les profesa. Por algo es también deciden apodarla "La Nazi".
El jefe de cirugía es Richard Webber
, quien alguna vez fue algo más que un amigo cercano de la madre de Meredith. Webber está al mando de los atractivos cirujanos Derek Shepherd Esta temporada, hace la reseña de los primeros meses del programa de internos del hospital, el día a día de un internista en cirugía. Las situaciones mas recurrentes son la batalla de Meredith por mantener en secreto que su madre padece Alzheimer y su relación con el doctor Shepherd; otros más incluyen el enamoramiento de George por Meredith y la rivalidad que hay entre los doctores Burke y Shepherd en el hospital. En el final de la primera temporada aparecerá; un nuevo personaje: la doctora Addison Montgomery-Shepherd, esposa de Derek Shepherd.
La primera temporada comenzó a transmitirse en EE UU el 27 de marzo de 2005 y finalizó el 22 de mayo del mismo año. Esta primera temporada fue inusualmente corta porque la programadora americana redujo a 9 episodios los 14 que se tenían originalmente.