Sam Winchester es un universitario dispuesto a huir del pasado de su familia, hasta que su hermano mayor le anuncia que su padre ha desaparecido. Un trágico suceso le empujará a dejarlo todo para unirse a su hermano en esta larga y difícil búsqueda.
Después de cuatro años separados, los hermanos Winchester tendrán que empezar a conocerse de nuevo, y su pasado común y las rivalidades ya olvidadas volverán a aparecer. A pesar de la extraña infancia que compartieron, los dos jóvenes han evolucionado de manera diferente y su manera de ver el mundo también es distinta. Además, su madre murió de manera repentina cuando ellos eran unos niños, y esto es algo que les ha marcado para siempre.
Será un misterioso mensaje telefónico de su padre el que lleve a los dos hermanos a un pueblo de California donde están ocurriendo una serie de muertes inexplicables. A partir de ahí, los hermanos se enfrentarán a espíritus, fantasmas, hombres lobo, supersticiones, pesadillas y fuerzas sobrenaturales. En la búsqueda por todo el país, los hermanos seguirán las indicaciones que su padre dejó en un diario.