Tras un intenso año como internos, Meredith, Cristina, Izzie y Alex han visto cumplido su sueño: ejercer como médicos colegiados en el prestigioso hospital Seattle Grace. Todos ellos tomarán las riendas como residentes y guiarán a los nuevos internos de cirugía, entre los que se encuentran la hermanastra de Meredith, Lexie Grey y el propio George, el único del grupo que no ha logrado pasar el examen para colegiarse como médico.
Cristina añora a Burke y Alex a Ava. Izzie no deja de pensar en George, pero éste sigue casado con Callie. Meredith está llena de dudas y no sabe qué siente por Shepherd. Mark quiere recuperar su amistad con Derek y olvidar cuanto antes a Addison. Miranda atraviesa una difícil situación laboral al perder la jefatura de residentes. Webber decide no jubilarse y continúa como Jefe de Cirugía.
Y es que parece que la situación del Seattle Grace en esta cuarta temporada está más complicada que nunca. Todo ello con la incorporación de una nueva jefa de cirugía cardiotorácica: la doctora Erica Hahn (Brooke Smith, Weeds, Crossing Jordan, Ley y orden), que ya había rivalizado anteriormente con el propio doctor Preston Burke por dicho puesto.
Además, a lo largo de estos nuevos capítulos, los casos médicos no dejarán indiferente a nadie, ni siquiera a la nueva generación de internos en cirugía. La misteriosa explosión de un apartamento, el terrible choque de un autobús escolar, el grave accidente de una ambulancia en el propio Seattle Grace son tan sólo tres de los casos a los que se enfrentará el equipo clínico del hospital en las próximas semanas.