House ya no está tan solo. O al menos hay muchos más personajes a su alrededor. Sin embargo, a punto está de perder a su mejor (o quizá único) amigo. La amistad entre House y Wilson pende de un hilo. La muerte de Amber ha creado una barrera entre ambos médicos, sobre todo por parte del oncólogo que incluso llegará a dimitir del hospital.
Pero estos no serán los únicos problemas con los que lidiará el peculiar doctor a lo largo de esta quinta temporada. La creciente atracción hacia Cuddy, el constante enfrentamiento con Foreman o su curiosidad sobre la vida de Trece son sólo algunos ejemplos.
En el terreno médico, Taub, Kutner y Hadley -más conocida como Trece- seguirán escoltando al genial doctor con complicados casos. Conoceremos más sobre la vida personal del nuevo equipo: los secretos de Trece, el matrimonio de Taub o la infancia de Kutner. Además, en esta nueva temporada volverán a cobrar más protagonismo Cameron y Chase. Ambos médicos ayudarán en más de una ocasión al equipo de House.