Investigadores logran suprimir los genes del cromosoma del Síndrome de Down

Las personas con síndrome de Down nacen con un cromosoma 21 adicional, que se traduce en una gran variedad de efectos nocivos físicos y cognitivos.

En cultivos de laboratorio de células de pacientes con síndrome de Down, los científicos usaron con éxito una avanzada herramienta de edición del genoma para silenciar los genes en el cromosoma extra, neutralizándolos, relata Jeanne Lawrence, profesora de Biología Celular y del Desarrollo en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, en Worcester, Estados Unidos.

Lawrence y su equipo compararon las células madre trisómicas derivadas de pacientes con síndrome de Down en las que el cromosoma 21 adicional fue silenciado con células idénticas de pacientes que estaban sin tratar.

Los expertos identificaron defectos en la proliferación o crecimiento rápido de las células no tratadas y la diferenciación o especialización de células del sistema nervioso no tratadas, unos fallos que se invirtieron en las células madre trisómicas en las que se silenció el cromosoma 21.

"El silenciamiento de la trisomía 21 mediante la manipulación de un solo gen en las células vivas en células de laboratorio supera el primer obstáculo importante para el desarrollo de una potencial "terapia del cromosoma", señaló Lawrence, cuya presentación este martes conlleva una actualización de los resultados sobre los que esta investigadora y su colegas informaron a principios de este año en la revista 'Nature'.

En su presentación en este foro de la Sociedad Americana de Genética Humana, Lawrence describió el uso de la nueva herramienta de corrección para examinar los cambios en la expresión génica resultantes del silenciamiento del cromosoma extra.

Esas modificaciones en la expresión génica no se limitaban al cromosoma 21, sino que eran en todo el genoma.

"De hecho, los resultados indican que los cambios más importantes se encuentran en los genes no codificados en el cromosoma 21", concretó la doctora Lawrence, que también proporcionó una mayor perspectiva sobre las diferentes líneas de investigación abiertas por estos resultados y que siguen en su laboratorio .

COMO EL SILENCIAMIENTO DE GENES PARA EL GÉNERO

El enfoque utilizado por Lawrence y su equipo se inspiró en el proceso natural que silencia una copia de los dos cromosomas X determinantes del sexo de los mamíferos femeninos durante el desarrollo embrionario.

En los hombres, los cromosomas determinantes del sexo son X e Y, y el silenciamiento de genes ayuda a mantener similares patrones de expresión de genes del cromosoma X en las hembras y los machos.

Para comprender este proceso biológico, Lawrence y sus colaboradores comenzaron a estudiar hace varios años el gen de inactivación de X (XIST), que codifica una gran molécula de ARN no codificante.

En cultivos celulares en laboratorio, esta molécula cubre la superficie de uno de los cromosomas X de las hembras de mamíferos, de forma que XIST actúa bloqueando permanentemente la expresión o el nivel de actividad de los genes en el cromosoma X afectado.

Lawrence y su equipo imitaron este proceso natural mediante la inserción del gen XIST en el núcleo del fértil gen del cromosoma 21 extra en cultivos de laboratorio de células madre pluripotentes de pacientes con síndrome de Down. Antes de tomar este paso, demostraron que un gran transgén podría insertarse con éxito en un sitio específico mediante el uso de la tecnología de nucleasa con dedos de zinc.

En las células de laboratorio, los autores encontraron que el ARN del gen insertado con XIST indujo una serie de modificaciones epigenéticas que transcripcionalmente silenciaron los genes del cromosoma extra 21.

Los investigadores encontraron que la PPA, que codifica la proteína precursora de beta- amiloide, fue uno de los genes silenciados en el cromosoma 21 recubierto de XIST.

Las mutaciones en APP causan la acumulación de beta- amiloide que conduce a la enfermedad de inicio temprano de Alzheimer familiar, recordó el doctor Lawrence.

La sobrexpresión de APP está ligada a la enfermedad de Alzheimer que se produce en muchos pacientes con síndrome de Down.

"Esta estrategia general se podría extender a estudiar otras alteraciones cromosómicas como la trisomía 13 y 18 , que suelen ser fatal en los primeros dos años de vida", augura Lawrence.