Logran visualizar las metástasis del melanoma antes de que ocurran e identifican posibles dianas para su tratamiento

Aunque el pronóstico de este tipo de cáncer de piel ha mejorado mucho gracias a la inmunoterapia, su mortalidad sigue siendo muy elevada y una de las grandes preguntas por responder es cómo se produce su diseminación tan rápida.

Una de las novedades de este trabajo, que publica la revista 'Nature', es el desarrollo de modelos de ratón con melanoma llamados 'MetAlert', en los que se puede ver sin operación quirúrgica ni intervenciones adicionales cómo el tumor actúa en todo el organismo, desde antes incluso de que ocurran las metástasis.

La estrategia de imagen ha partido de un trabajo del grupo de la investigadora Sagrario Ortega en el CNIO, que logró mediante modificaciones genéticas ratones que emiten luz (bioluminiscencia) cuando hay una activacion patogenica de los vasos linfaticos.

"Estos ratones bioluminiscentes son idóneos para la investigación del melanoma", ha explicado Ortega, dado que la generación de vasos linfáticos, o linfangiogénesis, es "uno de los pasos iniciales en la diseminación de este cáncer".

El valor del 'MetAlert' reside en que orienta a los investigadores a la hora de buscar genes y moléculas que intervienen en la progresión tumoral, desde las etapas mas tempranas. Y también permite estudiar las recaídas tras cirugía o la respuesta a fármacos anticancerígenos.

Hasta ahora, las técnicas disponibles para animales vivos requieren sondas o marcadores que han de inyectarse en el entorno tumoral, o se basan en la detección de células tumorales cuando están ya asentadas en otros órganos, es decir, una vez ya iniciada la formación de la metástasis.

CÓMO CREAN SUS PROPIAS AUTOVÍAS DE DISEMINACIÓN

En ese sentido, gracias a este modelo los investigadores han detectado los mecanismos que los melanomas activan muy tempranamente para crear sus propias autovías de diseminación, en parte a través de los vasos linfáticos, ya que se sospechaba hace ya tiempo que los melanomas, antes de diseminarse, preparan el terreno en los órganos que van a colonizar.

Con los modelos 'MetAlert' ha demostrado que estos tumores, cuando son agresivos, actúan a distancia mucho antes de lo que se creía, y lo hacen sin necesidad de recurrir a las proteínas que se consideraban esenciales para activar la linfangiogénesis en el tumor.

"Estos resultados indican un cambio de paradigma en el estudio de la metástasis en melanoma", según la investigadora Marisol Soengas, directora del Grupo de Melanoma en el CNIO.

Y a raíz de lo observado, el grupo decidió realizar un mapa completo de todas las proteínas que secretan tanto los melanomas agresivos como los que no lo son, lo que les permitió encontrar "muchas proteínas que se secretan específicamente por melanomas que actúan a distancia".

LA LLAVE DE LA METÁSTASIS EN MELANOMA

En este trabajo se centraron en una concreta, llamada MIDKINE, que tiene un papel esencial en la metástasis hasta el punto de que su activación determina la capacidad del tumor para diseminarse por el organismo. Además, ha descrito toda una cadena de señales que median este proceso.

Para ello, los investigadores crearon ratones 'MetAlert' avatar en los que se integran muestras de tumores humanos en la piel de los animales, al tiempo que generaron otras variantes que reproducen mutaciones características de los melanomas en humanos.

Una vez desarrollados los estudios en modelos de ratón, los investigadores se preguntaron como de importante era MIDKINE en pacientes con melanoma. Y en colaboración con especialistas en Dermatología y Patología del Hospital 12 de Octubre (Madrid) y el Hospital Clinic (Barcelona), analizaron la expresion de MIDKINE en lesiones benignas (lunares) y en melanomas en distintos estadios de desarrollo.

Este experimento demostró que los pacientes con altos niveles de MIDKINE en los ganglios linfaticos tienen un peor pronostico, un dato que abre la vía a utilizarlo como posible biomarcador de agresividad.

El trabajo abre más oportunidades futuras, porque cuando MIDKINE se inhibe, la metástasis también se bloquea, según han podido comprobar en modelos animales.

"MIDKINE no es la única diana, por supuesto, pero como el melanoma es el cáncer con el mayor número de mutaciones descritas, encontrar una proteína que pueda servir para bloquear la metástasis es un paso importante", ha destacado Soengas.