Investigadores españoles esclarecen el papel de una proteína en las metástasis del cáncer de mama

En su hallazgo también han participado investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, centro mixto UAM y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la Fundación MD Anderson de Madrid y la Universidad de California (Estados Unidos).

En el desarrollo de la metástasis hay dos eventos moleculares capaces de mediar la progresión del tumor primario, y uno de ellos se asocia a la capacidad que adquieren las células tumorales de diseminarse por el organismo e invadir órganos diferentes al de origen.

El conjunto de modificaciones celulares y moleculares implicadas en la adquisición de esas características conforma un proceso complejo que se conoce como transición epitelio-mesénquima (TEM), y los investigadores de la UAM implicados en este trabajo llevaban años trabajando durante los últimos años en su caracterización, sus mecanismos de regulación y su implicación en el desarrollo de las metástasis.

Hasta ahora habían descrito la capacidad de la proteína LOXL2 de inducir la TEM, gracias a su capacidad para estabilizar a la proteína SNAIL1 (un factor inductor de TEM), y en estudios previos habían isto que en determinados subtipos de cáncer de mama esta proteína se encuentra sobrexpresada y esto influye en la capacidad metastásica del tumor. Sin embargo, el mecanismo mediante el cual LOXL2 favorece la metástasis en el contexto de cáncer de mama era desconocido hasta ahora.

De este modo, ahora han comprobado que la proteína LOXL2 favorece la generación de la metástasis in vivo gracias no solo a su capacidad de promover el proceso TEM sino también favoreciendo la creación del nicho pre-metastásico.

Para demostrarlo, generaron dos modelos genéticos complementarios que permiten eliminar o sobrexpresar LOXL2 en la glándula mamaria en el contexto de un ratón transgénico capaz de desarrollar cáncer de mama y metástasis a pulmón, mimetizando así lo que acontece en humanos.

Y los datos obtenidos indican que la eliminación de LOXL2 disminuye drásticamente el número y tamaño de las metástasis pulmonares mientras que su sobrexpresión aumenta considerablemente ambos parámetros.

ASÍ FAVORECE LAS METÁSTASIS EN PULMÓN

Para determinar el mecanismo mediante el que LOXL2 favorece la formación de metástasis en pulmón, los investigadores analizaron también en ambos modelos genéticos diversos parámetros indicativos de la formación de un nicho pre-metastásico.

Así, vieron que la eliminación de LOXL2 en el tumor primario disminuye la formación del nicho pre-metastásico mientras que el comportamiento contrario se observa en el modelo complementario de sobrexpresión de LOXL2.

"Estos datos sugieren que la presencia de LOXL2 en el tumor primario promueve las condiciones necesarias para la formación a distancia de un nicho en donde las células tumorales pueden anidar para dar lugar posteriormente a una metástasis", ha explicado Amparo Cano, principal investigadora del estudio, que de forma adicional contempla el análisis de líneas celulares derivadas de los tumores de mama obtenidos en ambos modelos.

Al profundizar en los mecanismos moleculares por los que LOXL2 actúa como factor pro-metastásico, los investigadores han confirmado que en parte se debe a un incremento en la proteína SNAIL1, que a su vez podría estar relacionado con un incremento en el número de células derivadas del tumor primario que son capaces de diseminarse y entrar en el torrente sanguíneo (células tumorales circulantes).