Las mutaciones tardías juegan un papel clave en el desarrollo del autismo

En la última década se han identificado más de 60 mutaciones en diferentes genes relacionadas con esta enfermedad, incluyendo mutaciones espontáneas o hereditarias, pero pese a ello el origen de la enfermedad sigue siendo una incógnita, según han reconocido Elaine Lim y Christopher Walsh, investigadores del Hospital Infantil de Boston (Estados Unidos) que han liderado el estudio.

Las mutaciones espontáneas o de novo pueden ocurrir en el esperma o el óvulo de uno de los progenitores, o bien en una célula embrionaria después de la fecundación. Estas últimas son conocidas como mutaciones postcigóticas y, como afectan a menos células, son más difíciles de detectar.

"Si la mutación está en una fracción muy pequeña de todas las células, se perderá por la secuenciación de todo el exoma", ha explicado Lim.

Para encontrar este tipo de mutaciones, los investigadores obtuvieron datos de secuenciación de todo el exoma de un total de 5.947 familias cuyos datos pertenecían a las fundaciones Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI) Simplex Collection, the Autism Sequencing Consortium y Autism Speaks.

A continuación, secuenciaron de nuevo el ADN de algunos de los afectados utilizando tres tecnologías independientes de secuenciación en paralelo. Según sus hallazgos, el 7,5 por ciento de las mutaciones de novo de los pacientes con autismo eran postcigóticas y, de estas, el 83 por ciento no habían podido detectarse en la primera secuenciación del genoma.

ALGUNAS AFECTABAN A GENES YA VINCULADOS AL AUTISMO

Algunas de estas mutaciones afectaban a genes ya conocidos por estar relacionados con el autismo u otros trastornos del neurodesarrollo (como los SCN2A, HNRNPU y SMARCA4) de diferentes maneras. Muchos otros estaban en genes que se sabe que son activos en el desarrollo del cerebro (como el KLF16 y MSANTD2) pero no se habían asociado hasta ahora con el autismo.

Además, ha añadido Lim, "algunas de estas mutaciones postcigóticas encontradas representan una ganancia funcional, no una pérdida de función".

Y al comparar los datos de secuenciación con los análisis del ADN de muestras obtenidas en sangre, empezaron a observar en qué región del cerebro se expresan estos genes y qué mutaciones tuvieron lugar durante el desarrollo.

De este modo, los análisis mostraron que estas mutaciones tienen lugar de forma desproporcionada en los genes expresados en la amígdala, una región cerebral que se sabe que es "importante en el autismo", ha explicado.

En general, el trabajo se suma a la evidencia de que algunos trastornos cerebrales complejos como la epilepsia, la discapacidad intelectual, la esquizofrenia y malformaciones cerebrales pueden surgir de mutaciones no hereditarias que ocurren en algún momento durante el desarrollo prenatal.

"Sabemos que las postcigóticas son una causa importante de epilepsia, pero este trabajo proporciona la mejor evidencia hasta el momento de que también son relevantes para el autismo", según apostilla Walsh, que también es investigador del Instituto Médico Howard Hughes.