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Científicos del CNIC demuestran el papel de la señalización por hipoxia en la formación del corazón

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) han demostrado el papel fundamental que juega la ruta de señalización en respuesta a la hipoxia o bajada de los niveles de oxígeno para la correcta formación de los ventrículos del corazón.
Esta situación dispara una compleja respuesta de adaptación orientada a restablecer el aporte de nutrientes y oxígeno a los tejidos. Y según detallan en la revista 'Developmental Cell', los "elementos clave" de esta respuesta son los factores de transcripción inducibles por hipoxia o HIFs, que median la activación de multitud de genes que garantizan la adaptación transitoria a la falta de oxígeno.
La importancia de esta ruta en patologías como el cáncer y la metástasis tumoral está ampliamente demostrada, si bien su participación en contextos fisiológicos ha sido menos estudiada.
El trabajo, dirigido por la investigadora Silvia Martin-Puig, ha descubierto la existencia de territorios metabólicos discretos dentro del miocardio embrionario y han desvelado los mecanismos moleculares por los que la señalización de HIF1 establece dicha frontera energética entre distintos tipos de cardiomiocitos, regulando la maduración del músculo contráctil y el establecimiento del sistema de conducción.
El trabajo describe la relevancia de esta ruta en la fisiología animal como la formación del corazón, contribuyendo a esclarecer la función de la hipoxia más allá de escenarios patológicos.
Unos hallazgos que podrían contribuir a esclarecer los desconocidos mecanismos moleculares que intervienen en ciertas enfermedades congénitas cardiacas asociadas con hipoxia o alteraciones metabólicas, como la preeclampsia o la diabetes gestacional.
Además, según Martin-Puig, estos mecanismos "pueden tener interés clínico en trastornos del corazón adulto, como el infarto de miocardio, donde la falta de oxígeno o isquemia, induce la activación de HIF1, que potencialmente podría reprogramar el metabolismo del miocardio maduro hacia patrones embrionarios".
DOGMA CUESTIONADO
Hasta la fecha se pensaba que el metabolismo cardiaco se caracteriza por un programa de consumo de glucosa en etapas fetales y un cambio a un metabolismo de oxidación de ácidos grasos, más eficientes desde el punto de vista energético, justo después del nacimiento coincidiendo con un aumento en la disponibilidad de oxígeno.
Ahora, las investigaciones del equipo de la Dra. Martin-Puig cuestionan este dogma al describir la existencia de un nuevo punto de regulación metabólico durante la gestación asociado con el descenso en los niveles cardiacos de HIF1.
Los investigadores del CNIC describen cómo la distribución del factor de transcripción inducible por hipoxia HIF1 en distintas zonas del corazón en desarrollo establece regiones o compartimentos con un determinado programa metabólico.
Así, "la zona del llamado miocardio compacto, que dará lugar al músculo contráctil en la etapa adulta presenta elevados niveles de HIF1 y una firma glucolítica", según ha añadido Iván Menéndez-Montes, primer autor del trabajo. En cambio, el miocardio de las trabéculas, que se especializará para dar lugar al sistema de conducción ventricular, responsable de transmitir el impulso eléctrico cardiaco, no expresa apenas HIF1 ni enzimas de la glucolisis y, "por el contrario, presenta elevada cantidad y actividad mitocondrial respecto al miocardio compacto".
Los autores describen el mecanismo por el cual en etapas intermedias de la gestación (día 14,5 en el ratón) estas fronteras energéticas se desdibujan y se produce una reducción paulatina en la expresión de enzimas del programa glucolítico y, al mismo tiempo, un aumento en la cantidad de mitocondrias activas y de genes implicados en el metabolismo de ácidos grasos. Un cambio en el programa metabólico que coincide con la pérdida de expresión de HIF1 en el corazón.
Aunque los científicos continúan investigando los mecanismos que regulan las fluctuaciones embrionarias en los niveles de HIF1, han podido comprobar mediante el uso de varios modelos genéticos que mantener la activación de HIF1 más allá de este momento del desarrollo causa graves defectos estructurales que son incompatibles con la evolución de la gestación causando letalidad embrionaria.
"Estas alteraciones en el programa metabólico embrionario y en la regulación de la expresión de HIF1 comprometen la capacidad contráctil del miocardio y reducen significativamente la función cardiaca", según concluyen.