Científicos descubren la causa genética de una anomalía facial altamente prevalente

La microsomía hemifacial afecta a aproximadamente uno de cada 3.500 nacimientos y, aunque algunos casos parecen darse en familias, no se había encontrado un gen causante de la anomalía hasta el descubrimiento del gen realizado por el investigador de Whitehead Yaniv Erlich y su laboratorio, que describre 'Plos One' en su edición de esta semana.

Los pacientes con HFM tienden a tener caras asimétricas, normalmente con un lado de los maxilares superior e inferior más pequeño que el lado opuesto, un oído más pequeño o mal formado en el lado afectado y, en algunos casos, anomalías neurológicas o del desarrollo. El HFM, que se cree que se genera por dificultades de circulación durante el desarrollo embrionario, también se piensa que es esporádico, en el sentido de que se produce de forma espontánea en vez de a través de herencia, pero una familia en el norte de Israel tiene esta anomalía en exceso.

Para identificar el origen de los trastornos de esta familia, Erlich y su técnico de laboratorio Dina Zielinski comenzaron a estudiar los genomas de una niña de 5 años de edad de esta familia, junto con los de su madre, su abuela y un primo, todos ellos con rasgos de HFM. Más tarde, recabaron información genética de un primo ruso de la abuela, que reside en el área de Filadelfia, Estados Unidos, para esta investigación.

"Lo que es único es que ésta es la familia más grande con este trastorno descrita en la literatura", señala Erlich. "La mayoría de las veces, se ve a una persona afectada o tal vez dos personas, un padre y un hijo. Una familia tan grande aumenta el poder del estudio genético y claramente indica que hay un componente genético en la enfermedad", afirma.

Para encontrar la causa de HFM en esta familia, Zielinski empezó buscando una mutación puntual, pero los cinco participantes en el estudio no tenían una mutación en común, por lo que intentó encontrar secciones del genoma que se duplican. Todos los participantes de la familia tenían una copia extra de una sección de 1,3 pares de megabases del cromosoma 14. Duplicaciones de este tamaño son frecuentemente perjudiciales.

Dentro de este gran trozo de ADN, Zielinski identificó ocho genes candidatos que podrían causar el tipo de HFM visto en esta familia. A continuación, usó dos algoritmos para comparar las firmas moleculares de estos ocho genes con otros conocidos por ser responsables de diversas malformaciones faciales con características similares a HFM y, tras este análisis, el gen OTX2 que codifica un factor de transcripción apareció por encima de los otros siete candidatos.

Estos resultados se apoyan en lo que se conoce de la función de OTX2, puesto que datos anteriores indican que el gen codifica una proteína que se expresa en las cabezas y los arcos faríngeos de embriones de ratón en estadios de desarrollo correspondientes a los periodos en los que se cree que surgen las anomalías de HFM en los seres humanos.

Aunque se trata de una pista tentadora sobre la actividad de OTX2 durante el desarrollo, Zielinski advierte que se sabe poco sobre su papel en general, en parte porque sirve como un factor de transcripción que regula otros genes. "La actividad de OTX2 es muy complicada. El desarrollo depende de un estricto control de estos factores de transcripción que a su vez enciende y apaga otros genes. La retroalimentación entre OTX2 y otros factores de transcripción es compleja pero sabemos que OTX2 desempeña un papel fundamental en la morfogénesis craneofacial", añade.

RELACIÓN CON EL MEDULOBLASTOMA

Curiosamente, se puso de relieve otro papel más oscuro de OTX2 durante el curso de esta investigación: la niña en la que se centró el estudio fue diagnosticada con meduloblastoma, un tumor altamente maligno que se origina en la base del cerebro o cerca del cerebelo. OTX2 es un oncogén conocido por provocar esta subclase de meduloblastoma, confirmando que la expresión de OTX2 en esta menor estaba fuera de lo previsto.

"OTX2 es uno de los genes más comunes que se amplifica en el meduloblastoma. Así que primero se tiene este gen que está implicado en el desarrollo facial y luego el mismo gen está involucrado en algunos casos de meduloblastoma. Esto sugiere una relación muy interesante entre los dos", dice Erlich.

La niña se sometió al tratamiento para el medublastoma y actualmente está en remisión. Aunque una copia extra de OTX2 causa HFM en esta familia, no es el único gen defectuoso responsable de este trastorno. Zielinski analizó otros siete casos familiares de HFM y ninguno tenía la duplicación de OTX2, abriendo la posibilidad de que pueda haber otros genes errantes involucrados en el HFM familiar.