
Siguiendo la estela de películas como American Beauty y series como Mujeres desesperadas –en las que el estilo de vida americano de las familias perfectas saltan por los aires- Cinco hermanos mezcla el drama, el humor, el misterio, el amor, el desamor, el desengaño, el sexo y todo cuanto rodea la sociedad actual, en un aparente coctail de situaciones cotidianas y fácilmente reconocible por el espectador. Todo al servicio de un drama que muestra la vida de los Walker, una familia californiana que se reencuentra de forma definitiva cuando Kitty (Calista Flockhart) vuelve a casa después de vivir durante varios años en Nueva York. Pero el regreso no es fácil para ninguno. Kitty, republicana y conservadora, sigue manteniendo ciertas tensiones con su madre, Nora (Sally Field), una mujer fuerte, cargada de convicciones demócratas y progresistas. Pero un dramático suceso pondrá patas arriba los cimientos de la familia, aparentemente feliz y perfecta.
El matrimonio tiene cinco hijos sobre los que recae gran parte de la historia. A pesar de los problemas personales de cada uno, provocados por personalidades a veces opuestas, los Walker son una familia muy unida que lucha firmemente por seguir adelante tratando de encontrar el equilibrio entre sus vidas personales y el negocio familiar superando las frecuentes peleas que se generan entre ellos. Todos juntos forman una familia donde cada hermano representa un prototipo diferente marcado por la generación que a cada uno le ha tocado vivir: Kitty es la hermana dialogante, que llega a Los Ángeles para trabajar como periodista en un debate político de la televisión; Sarah (Rachel Griffiths) es la exitosa mujer de negocios que se pondrá al frente del negocio familiar para poder sacarlo adelante mientras lucha por su familia; Kevin (Matthew Rhys) representa al abogado homosexual que lucha por encontrar la pareja perfecta; Tommy (Balthazar Getty) es el hijo leal y felizmente casado, y Justin (Dave Annable), el hermano pequeño de la familia que trata de ganar la batalla a las adicciones al mismo tiempo que lucha por olvidar el trauma de la guerra. Por otro lado encontramos a Sau Holden, (Ron Rifkin), hermano de Nora, también al frente del negocio familiar. Otros personajes de Cinco hermanos serán: Joe (John Pyper-Ferguson), como el marido de Sarah; Julia (Sarah Jane Morris) como la mujer de Tommy y Patricia Wettig, la misteriosa mujer que podría hacer caer la compañía.
La serie contará además con varias apariciones estelares como la del actor Rob Lowe que interpreta al senador republicano Robert McCallister. Aparecerá en el episodios 9 y a partir del episodio 11 será un personaje habitual en la serie. El actor Jason Lewis (Sex in the City), en el papel de Chad Berry, aparecerá en los episodios 12 al 18 unido sentimentalmente a Kevin Walter. Treat Williams (Dr Andrew en Everwood) aparece en los episodios 5, 7, 8 y 9, interpretando a David Morton, el primer hombre que tendrá una cita con Nora. Joel Grey, en el episodio 15 como el Dr. Jude Bar-Shalom. Peter Coyote, en los episodio 17, 18, 20 y 21 en el papel de Mark August. Margot Kidder (la novia de Superman) en los episodios 14 y 18 interpretando el papel de Emily Craft y finalmente Susan Sullivan(Falcon Crest) en el episodio 19 como Miranda Jones.